Του Nathan Vardi

O βρετανικός κολοσσός της φαρμακοβιομηχανίας AstraZeneca ξεκινά άμεσα μια μεγάλη κλινική δοκιμή με τη χρήση του φαρμάκου κατά του καρκίνου του αίματος Calquence, καθώς τα πρώτα δείγματα από τη χρήση του σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου της νόσου COVID-19 που προκαλεί ο κορονοϊός -ήτοι σε αυτούς που νοσηλεύονται σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας ή είναι διασωληνωμένοι- είναι πολλά υποσχόμενα. Το Calquence όπως και το δημοφιλές φάρμακο κατά της λευχαιμίας Imbruvica αποτελούν τα πιο πρόσφατα ελπιδοφόρα σκευάσματα για τους διασωληνωμένους ασθενείς, που παρουσιάσουν ποσοστό θνησιμότητας της τάξης του 50%.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ έχει χορηγήσει το Calquence σε έναν μικρό αριθμό νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19 στο Walter Reed Army Medical Center. Παράλληλα, αυτή η δομική έχει διευρυνθεί και σε άλλες μονάδες, εν μέρει μέσω της εταιρείας US Oncology του ομίλου McKesson, που διατηρεί ένα ευρύ δίκτυο αντικαρκινικών κέντρων. Ορισμένοι από τους σοβαρά νοσούντες από COVID-19 ασθενείς που έλαβαν το Calquence, που είναι επίσης γνωστό με τη δραστική ουσία acalabrutinib, εμφάνισαν ουσιαστική βελτίωση χάρη στο φάρμακο, σύμφωνα με πηγές που έχουν γνώση του θέματος

“Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου έχει χορηγήσει τη δραστική ουσία acalabrutinib σε μικρό αριθμό επιλεγμένων ασθενών με σοβαρά συμπτώματα της νόσου COVID-19”, αναφέρει το Ινστιτούτο σε ανακοίνωσή του προς το Forbes, όπου πολύ προσεκτικά υποβαθμίζει τις προσδοκίες. “Παρότι έχει παρατηρηθεί κάποια κλινική βελτίωση σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένη πνευμονική νόσο που προκαλείται από τον COVID-19, είναι πρόωρο να συμπεράνουμε ότι θα έχει αποτέλεσμα σε ασθενείς με προχωρημένη πνευμονοπάθεια, λόγω της πολύ πρώιμης και περιορισμένης χρήσης αυτού του παράγοντα κατά του COVID -19 στην παρούσα φάση”, αναφέρει.

Δεδομένου δε ότι το Clacquence θα χρησιμοποιηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, το Ινστιτούτο επισημαίνει ότι αν και το φάρμακο έχει ήδη λάβει έγκριση στις ΗΠΑ για τη θεραπεία ορισμένων καρκίνων του αίματος, δεν έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) της χώρας ως θεραπεία κατά του COVID-19.

Ένα από τα πλέον σημαντικά ιατρικά ζητούμενα της τρέχουσας πανδημίας είναι το πώς το ανοσοποιητικό σύστημα των ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον κορονοϊό SARS-CoV-2 καταπολεμά τον ιό. Ορισμένοι ασθενείς με COVID-19 νόσησαν σοβαρά ή πέθαναν αφότου τα μόρια κυτοκινών στο σώμα τους πυροδότησαν μια ανεξέλεγκτη ανοσοαπόκριση (ή “καταιγίδα κυτοκινών”) που κατέστρεψε τους πνεύμονες των ασθενών ή τους προκάλεσε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), το οποίο είχε ως αποτέλεσμα να πλημμυρίσουν οι πνεύμονες τους με υγρό.

Τόσο το Calquence όσο και το Imbruvica είναι γνωστά ως αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης Bruton (BTK) επειδή εμποδίζουν την πρωτεΐνη BTK, η οποία αποτελεί το κλειδί που δίνει το σήμα για την ενεργοποίηση β-λεμφοκυττάρων του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Τα συγκεκριμένα φάρμακα έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ενώ έχουν επίσης αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες όπως και τα φάρμακα κατά της αρθρίτιδας.

“Οι ιδιότητες της acalabrutinib και, νομίζω περισσότερο ακόμη, έναντι της κινάσης BTK, είναι αρκετά ισχυρές. Ο μηχανισμός είναι πολύ σαφής”, αναφέρει ο José Baselga, επικεφαλής ογκολογικών ερευνών και ανάπτυξης στην AstraZeneca.

“Η ‘καταιγίδα κυτοκινών’ που εμφανίζεται κατά την πνευμονία αυτών των ασθενών προκαλείται σε μεγάλο βαθμό από την κινάση BTK και, σε αντίθεση με τις προσεγγίσεις που προσπαθούν να αντιμετωπίσουν μία κυτοκίνη κάθε φορά, τη θεωρώ περισσότερο ως μια ολική παρέμβαση, στην οποία βασικά χτυπάς το κεντρικό ‘κλειδί’ που ρυθμίζει πολλές από αυτές τις κυτοκίνες, έτσι η επιχειρηματολογία είναι ιδιαίτερα ισχυρή… μας δίνει την ευκαιρία να αντιμετωπίσουμε συνολικά το πρόβλημα”.

Στις αρχές της προηγούμενης εβδομάδας, η AstraZeneca δημιούργησε μια ομάδα εργασίας για τον COVID-19 αφότου έλαβε τα πρώτα δεδομένα για τους ασθενείς που έλαβαν Calquence από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ. Ο Baselga σημειώνει ότι μέσα σε 72 ώρες η εταιρεία είχε ολοκληρώσει τη σύνταξη μιας κλινικής δοκιμής για τον COVID-19 και την υπέβαλε στην FDA, που είναι η ταχύτερη διαδικασία που έχει δει ποτέ στην 30χρονη καριέρα του καθώς συνήθως κάτι τέτοιο απαιτεί περισσότερους από τρεις μήνες.

Η κλινική δοκιμή της AstraZeneca έχει σχεδιαστεί να διεξαχθεί σε δύο σκέλη, με τη συμμετοχή 400 ασθενών. Στο πλαίσιο της δοκιμής θα χορηγηθεί το Calquence σε διασωληνωμένους ασθενείς, ενώ θα περιλαμβάνει και μια ελεγχόμενη ομάδα ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο διασωλήνωσης, εκ των οποίων κάποιοι θα λάβουν το φάρμακο και κάποιοι άλλοι όχι. Όπως εξηγεί ο Baselga είναι δύσκολο να αποφασίσεις ότι δεν θα δώσεις το φάρμακο σε κάποιους ασθενείς, αλλά πρόκειται όμως για μια απαραίτητη διαδικασία.

Η κορυφαία ιατρική ομάδα της AstraZeneca ζήτησε επίσης την συνδρομή του Jeff Sharman, ιατρικού διευθυντή του τμήματος αιματολογικών ερευνών της US Oncology, ο οποίος έχει ηγηθεί σειράς σημαντικών κλινικών δοκιμών για το Calquence. Ο Sharman ζήτησε να χορηγήσει το Calquene και σε ασθενείς με COVID-19 μέσω του δικτύου της ογκολογικής εταιρείας, στο πλαίσιο των κανόνων παρηγορητικής χρήσης, με αποτέλεσμα να διευρυνθεί έτσι ο αριθμός των ασθενών με COVID-19 που θα λάβουν το Calquence.

“Δεν είναι η στιγμή τώρα όπου η διατήρηση του status quo είναι αποδεκτή. Με ποσοστό θνησιμότητας 50% μεταξύ των σοβαρά νοσούντων ασθενών, κάθε λογική ιδέα πρέπει να αξιολογηθεί γρήγορα”, αναφέρει ο Sharman. “Πολλές από τις προσπάθειες που γίνονται για τη θεραπεία των ασθενών που πάσχουν από COVID-19 γίνονται ανεπίσημα και με πολύ λιγότερα επιστημονικά επιχειρήματα”, προσθέτει.

Ένα δύσκολο ζήτημα, ωστόσο, που έπρεπε να αντιμετωπίσει η AstraZeneca είναι ο τρόπος χορήγησης του Calquence, το οποίο είναι σε μορφή κάψουλας, σε ασθενείς που είναι διασωληνωμένοι. Η AstraZeneca συμβουλεύει τους γιατρούς να χορηγήσουν το φάρμακο μέσω σωλήνα με ένα διάλυμα που περιέχει Coca-Cola, η οποία λόγω της οξύτητάς της υγροποιεί καταλλήλως τη σκόνη. Το φάρμακο έχει ήδη χορηγηθεί με αυτόν τον τρόπο.

Το Imbruvica και το Calquence είναι δύο από τα πιο επικερδή φάρμακα στον πλανήτη. Το Imbruvica των AbbVie και Johnson & Johnson πραγματοποίησε πωλήσεις ύψους 8,1 δισ. δολαρίων παγκοσμίως το 2019. Το Calquence, το οποίο έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ για χρήση σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία τον Νοέμβριο, ήταν το μοναδικό σκεύασμα της Acerta, το οποίο απέκτησε η AstraZeneca στο πλαίσιο μιας συμφωνίας ύψους 7 δισ. δολαρίων το 2016. Ένας τρίτος αναστολέας της κινάσης BTK, το φάρμακο Brukinsa της Beigene, έλαβε επίσης έγκριση από τις ΗΠΑ τον Νοέμβριο.

“Νομίζω ότι ένας αναστολέας της κινάσης BTK αποτελεί έναν από τους πιο συναρπαστικούς τρόπους αντιμετώπισης της καταιγίδα κυτοκινών ή ενδεχομένως του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, κυρίως λόγω του προφίλ ασφάλειας και του μηχανισμού δράσης του εν λόγω φαρμάκου, όπως αποδεικνύουν προκλινικά μοντέλα για τον τραυματισμό των πνευμόνων”, λέει ο Wayne Rothbaum, πρώην εκτελεστικός πρόεδρος της Acerta, που αποτέλεσε και την κινητήρια δύναμη για την ανάπτυξη του Calquence, ο οποίος τονίζει ότι η πρωτεΐνη BTK πρέπει να ανασταλεί πλήρως για να επιτευχθεί η μέγιστη αποτελεσματικότητα.

“Δεν υπάρχει αμφιβολία κατά τη γνώμη μου ότι ένας επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης BTK θα είναι πολύ αποτελεσματικός σε έναν υποπληθυσμό ασθενών με COVID-19 όπου αυτός ο μηχανισμός πρέπει να λειτουργεί”, προσθέτει.

Το κέντρο καρκίνου του Πανεπιστημίου του Οχάιο ετοιμάζεται επίσης να υποβάλει στην Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) αίτημα για την διεξαγωγή μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης ενός διαφορετικού φαρμάκου, αναστολέα της BTK, σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο της νόσου COVID-19.

“Έχουμε λάβει και επανεξετάσει προτάσεις για τη διεξαγωγή ερευνητικών μελετών για την αξιολόγηση της δραστικής ουσίας ibrutinib [Imbruvica] για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα της νόσου COVID-19 που απαιτούν νοσηλεία”, αναφέρει η εταιρεία Janssen του ομίλου Johnson & Johnson. “Οι ερευνητές και τα ιδρύματα που υποστηρίζουν τις μελέτες βρίσκονται στη διαδικασία καταχώρησης των δοκιμών στην Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ”, προσθέτει η εταιρεία.

Ο John Byrd, αιματολόγος και επικεφαλής της έρευνας για τη λευχαιμία στο κέντρο καρκίνου του Κρατικού Πανεπιστημίου του Οχάιο στο Κολόμπους, έπαιξε πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη και την έγκριση τόσο του Imbruvica όσο και του Calquence. Ο ίδιος αισθάνθηκε αβοήθητος όταν η πανδημία έπληξε τις ΗΠΑ τον Φεβρουάριο. Σε πρώτη φάση, σταμάτησε τα ταξίδια για λόγους εργασίας επειδή ανησυχούσε μήπως μολύνει τους καρκινοπαθείς ασθενείς του. Άρχισε λοιπόν να διαβάζει για τον νέο κοροναϊού, για την καταιγίδα κυτοκινών και άλλα συναφή θέματα, που τον έκαναν να πιστέψει ότι ένας αναστολέας της κινάσης BTK μπορεί να έχει αποτέλεσμα σε ορισμένους ασθενείς με COVID-19.

Έτσι, όταν το κέντρο καρκίνου όπου εργάζεται έκλεισε λόγω των μέτρων κατά της πανδημίας, ο Byrd έβαλε τους περίπου 70 ανθρώπους της ομάδας του, αιματολόγους και ογκολόγους, να μελετήσουν όσο μπορούσαν για τον SARS-CoV-2. “Τους είπα, ‘ας βρούμε κάτι που μπορούμε να κάνουμε, κάτι σημαντικό, και αν δεν βρούμε κάτι, τουλάχιστον θα έχουμε μάθει γι’ αυτό και θα προσπαθήσουμε’”, αναφέρει ο Byrd. “Προτεραιότητά μας, είπα στην ομάδα μου, είναι το ibrutinib [Imbruvica] επειδή μειώνει τη φλεγμονώδη απόκριση”.

Ο Byrd έμαθε επίσης για μια αδημοσίευτη έκθεση ενός γιατρού στη βόρεια Ιταλία, όπου το σύστημα υγείας πλημμύρισε από ασθενείς με COVID-19, όπου αναφερόταν ότι οι περισσότεροι από τους ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που λάμβαναν το φάρμακο Imbruvica ως μέρος της θεραπείας τους, δεν εμφάνισαν συμπτώματα του COVID-19. Όντες ανοσοκατεσταλμένοι, αυτοί οι ασθενείς υπόκεινται σε αυστηρές εντολές για αυτοαπομόνωση, ωστόσο υπάρχει πιθανότητα να οφειλόταν το γεγονός στα φάρμακα που ελάμβαναν.

Πράγματι, ενώ οι αναστολείς της κινάσης ΒΤΚ χρησιμοποιούνται κατά του καρκίνου του αίματος, έχουν παράλληλα και αντιφλεγμονώδες όφελος. Φάρμακα κατά της ρευματοειδούς αρθρίτιδας που αναστέλλουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως το Actemra της Roche, δοκιμάζονται επίσης σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο του COVID-19. Το Jakafi και το Olumiant της Incyte είναι επίσης δύο ακόμη θεραπείες που βρίσκονται ψηλά στη λίστα των φαρμάκων που ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι μπορούν να μειώσουν την καταιγίδα κυτοκινών στο ανοσοποιητικό σύστημα ασθενών με COVID-19.

Εξετάζοντας την επιστημονική βιβλιογραφία τον Μάρτιο, ο Byrd και η ομάδα του βρήκαν πολλά σχετικά έγγραφα που υπό κανονικές συνθήκες δεν θα αναζητούσαν ποτέ. Μια ανακάλυψή τους κυκλοφόρησε γρήγορα στους κύκλους των γιατρών που ασχολούνται με τους καρκίνους του αίματος. Η ανακάλυψη αφορούσε προκλινικές έρευνες που πραγματοποιήθηκαν το 2018 στο Κέντρο Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Tyler. Στο πλαίσιο της δοκιμής, ποντίκια μολύνθηκαν με θανατηφόρο δόση του ιού της γρίπης. Τρεις ημέρες αργότερα, μια τυχαία επιλεγμένη ομάδα ποντικών άρχισε να λαμβάνει ημερήσιες δόσεις Imbruvica. Τα ποντίκια που δεν έλαβαν Imbruvica υπέστησαν πνευμονική βλάβη και πέθαναν, ενώ τα ποντίκια που πήραν το φάρμακο ανάρρωσαν.

“Τα καινοτόμα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η κινάση BTK μπορεί να είναι ένας νέος στόχος των φαρμάκων κατά της πνευμονικής βλάβης που προκαλεί η γρίπη και, γενικότερα, δείχνουν ότι η ανοσορυθμιστική θεραπεία μπορεί να είναι το κλειδί για τη θεραπεία της δυσλειτουργίας των πνευμόνων λόγω διευρυμένης φλεγμονής”, κατέληγαν οι συγγραφείς της μελέτης.

Ο Byrd επισημαίνει ότι η παθολογία των ποντικών στη μελέτη παρουσίαζε κοινά χαρακτηριστικά με όσα είχε διαβάσει στις αυτοψίες ατόμων που πέθαναν λόγω πνευμονικής ανεπάρκειας η οποία σχετιζόταν με τη νόσο COVID-19. Τονίζει ότι τα προκλινικά δεδομένα για το Imbruvica αλλά και όσα είναι γνωστά για το πώς λειτουργεί σε ασθενείς με αντίδραση μοσχεύματος έναντι του ξενιστή, δείχνουν ότι όχι μόνο οι αναστολείς της κινάσης BTK μειώνουν τη φλεγμονή, αλλά μπορούν να το κάνουν χωρίς να διακυβεύεται η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς να ανταποκριθεί στον ιό.

Ο Byrd επισημαίνει ότι είναι νωρίς για συμπεράσματα, και είναι ζωτικής σημασίας η σωστή διεξαγωγή κλινικών δοκιμών των αναστολέων της κινάσης BTK σε ασθενείς με COVID-19 ώστε να δούμε αν λειτουργούν σωστά. Εν τω μεταξύ, ανησυχεί εξαιρετικά για την περιορισμένη παροχή αναστολέων της κινάσης BTK προς τους ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, που χρειάζονται αυτά τα φάρμακα για να επιβιώσουν.

 “Η επιστήμη στην προκειμένη περίπτωση είναι σωστή”, λέει ο Byrd. “Πρόκειται για έναν φρικτό ιό και για να κάνεις τη διαφορά έναντι της νόσου COVID-19, χρειάζεσαι ένα φάρμακο που θα είναι άμεσα διαθέσιμο και το οποίο θα αποτρέψει τους ασθενείς να φτάσουν σε κατάσταση που επιβάλλεται η διασωλήνωσή τους”, τονίζει.

      Πηγή: Κάπιταλ